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William Bradley Coley nació en el pueblo costero de Saugatuck en Connecticut, a las afueras de Westport, el 12 de enero de 1862. Sus padres Horace Bradley Coley y Clarina Wakeman Coley tenían un linaje familiar que se remonta a principios del siglo XVII e incluía líderes religiosos, maestros de escuela y propietarios de grandes granjas del oeste de Inglaterra. En 1880, William fue aceptado en Yale, una universidad a la que había querido asistir desde que era niño. Durante su tiempo libre de sus estudios, trabajó como agricultor para los agricultores vecinos por $ 3.50 por día, o para su padre y su abuelo sin paga.
Padre de inmunología:
William Bradley Coley, MD
Después de su graduación de Yale en 1884, se mudó a Portland, Oregon, donde enseñó griego y latín en la Escuela de Gobierno Bishop Scott. Dos años después, regresó a Nueva Inglaterra para asistir a la Escuela de Medicina de Harvard. Completó lo que en ese momento era un programa de 3 años en solo 2 años, recibió su título de médico en 1888. Se le otorgó una maestría honoraria en 1910 por su trabajo en el avance de la cirugía.
En la década de 1890, hizo una serie de observaciones que lo llevaron a un avance médico genuino, aunque poco apreciado, en el tratamiento del cáncer.
En el Hospital de Nueva York, el Dr. Coley había internado con dos de los cirujanos más destacados de la ciudad de Nueva York: el Dr. William T. Bull y el Dr. Robert F. Weir, quienes desempeñaron un papel importante en su investigación. En 1890, Coley obtuvo privilegios de personal en el Hospital para Ruptos y Tullidos, donde, tras la muerte del Dr. Bull en 1890, se le otorgó el título de cirujano asistente.
En 1924, fue nombrado Cirujano en Jefe del hospital, al mismo tiempo que ocupaba el puesto de cirujano del personal en el Hospital de Cáncer de Nueva York (ahora Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering). Sus citas académicas incluyeron profesor clínico de cirugía en la Facultad de Medicina de la Universidad de Cornell (1909) y profesor clínico de investigación del cáncer en la misma institución (1915).
Aunque ocupado con su carrera médica, en 1891 comenzó a salir con Alice Lancaster, de 18 años, estudiante del internado de Miss Nott en New Haven, CT. Los dos se casaron en 1894. Su primera residencia fue un apartamento en la ciudad de Nueva York. Un año después tuvieron un hijo, Bradley Lancaster Coley. La creciente prominencia del Dr. Coley como cirujano aumentó enormemente sus ingresos y permitió que la familia se mudara a una gran casa de piedra rojiza en East 35th Street.
Hospital del Cáncer de Nueva York
(ahora Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering)
Uno de los primeros logros del Dr. Coley fue una técnica quirúrgica para tratar hernias abdominales en niños. El Dr. Coley y su mentor, el Dr. Bull, escribieron sobre los resultados decepcionantes de los procedimientos quirúrgicos en uso. Su artículo, publicado en Annals of Surgery, informó que de los 19 casos de hernia en niños que se habían sometido a cirugía, más del 50% había sufrido una recaída durante el primer año; estos resultados decepcionantes resultaron en el abandono de la cirugía de hernia en niños .
Durante este mismo período, Europa vio la primera reparación eficiente de hernia inguinal. En 1884, Edoardo Bassini introdujo un nuevo procedimiento quirúrgico que eliminó la necesidad de una prótesis de refuerzo (la práctica común en la cirugía de hernia en ese momento). La técnica de Bassini consistió en reconstruir el canal inguinal solo con suturas. Aunque el procedimiento se hizo común en Europa, pasó más de una década antes de que se introdujera en los EE. UU.
Entre los primeros en realizar el procedimiento en los EE. UU. Se encontraba el Dr. Coley, quien en 1899 operó a un niño de 15 años utilizando el procedimiento de Bassini en el Hospital para Ruptos y Tullidos. El procedimiento finalmente se convirtió en el procedimiento de elección entre los cirujanos estadounidenses. El Dr. Coley realizó el procedimiento cientos de veces y el hospital se convirtió en un importante centro de tratamiento para hernias en los EE. UU. Si bien sus colegas y sus pacientes admiraban ampliamente las habilidades quirúrgicas del Dr. Coley, fue su investigación del cáncer por lo que fue ridiculizado y recordado.
En el verano de 1890, Elizabeth (Bessie) Dashiell, una niña de 17 años, se presentó en su oficina. Bessie se había lastimado la mano y desarrolló un bulto en el sitio de la lesión. Aunque inicialmente apareció como una lesión relativamente menor, sufrió un dolor creciente y numerosos médicos no pudieron diagnosticarla. (Lo más probable es que tuviera sarcoma de Ewing en su metacarpiano). En un período anterior al uso de radiación y quimioterapia, el único tratamiento disponible para Bessie era la amputación, con el objetivo de prevenir la propagación del cáncer.
Después de la amputación, el Dr. Coley se dio cuenta de que la enfermedad ya había hecho metástasis en sus pulmones e hígado. Esta rápida propagación de un cáncer letal tuvo un profundo efecto en el Dr. Coley y se decidió a encontrar un tratamiento efectivo.
La naturaleza a menudo nos da pistas sobre sus secretos más profundos, y es posible que nos haya dado una pista que, si seguimos, nos puede llevar a la solución de este difícil problema.
– Guillermo Coley (1891)
Toxinas de Coley
Durante una revisión de los registros del Hospital de Nueva York, el Dr. Coley se enteró de un inmigrante alemán que, siete años antes, había tenido un tumor maligno inoperable en el cuello que parecía desaparecer después de desarrollar una infección atribuida a Streptococcus pyogenes . El paciente fue dado de alta, aparentemente sin evidencia de un tumor residual.
Durante este período, la mayoría de los inmigrantes alemanes residían en los pisos de viviendas del Lower East Side de Manhattan. Yendo de puerta en puerta, el Dr. Coley preguntó por un hombre llamado Fred Stein que tenía una cicatriz distintiva en el cuello. Después de varias semanas de búsqueda, el Dr. Coley lo encontró vivo y aún libre de cáncer.
El Dr. Coley llegó a creer que fue la fiebre de la infección la que ayudó al Sr. Stein a recuperarse del cáncer. Luego planteó la hipótesis de que la infección por Streptococcus de Stein había revertido el cáncer y ahora comenzó a preguntarse si al inyectar deliberadamente esta bacteria a los pacientes con cáncer, podría obtener un resultado reproducible.
Entonces comenzó a tratar solo a los pacientes más gravemente enfermos primero inyectando Streptococcus pyogenes directamente en tumores inoperables.
El primer paciente del Dr. Coley fue un inmigrante italiano cuyo nombre se registra simplemente como Zola. El cáncer de Zola estaba en la garganta y le impedía hablar o comer, e incluso interfería con su respiración. El Dr. Coley comenzó su tratamiento experimental haciendo pequeñas incisiones en Zola y luego frotando el Streptococcus pyogenes en la herida.
Después de meses de intentar inducir una respuesta sistémica con pocos resultados, desarrolló una cepa de la bacteria más virulenta y la introdujo directamente en el tumor de Zola. Zola se puso extremadamente enfermo por un corto tiempo, y el Dr. Coley pensó que podría haberlo exagerado. Sin embargo, en 24 horas, el tumor comenzó a licuarse y resolverse y finalmente Zola se recuperó por completo.
El Dr. Coley descubrió que el tratamiento fue más efectivo cuando provocó fiebre y una infección en toda regla. Si bien la terapia contra la fiebre del Dr. Coley se celebró en muchos centros médicos en los Estados Unidos y Europa, no todos quedaron impresionados. La antigua comunidad médica ortodoxa se volvió cada vez más escéptica, citando el efecto impredecible del tratamiento, principalmente una fiebre muy alta en un paciente ya debilitado por el cáncer.
Más tarde, el Dr. Coley decidió usar una mezcla de Streptococcus pyogenes muerto y la bacteria Serratia marcescens muerta. Posteriormente se denominó "Toxina de Coley". En 1893, el primer paciente en recibir "Toxina de Coley" fue John Ficken, un niño de 16 años con un tumor abdominal masivo.
Cada pocos días, el Dr. Coley inyecta esta bacteria directamente en la masa tumoral, lo que produce los síntomas de una enfermedad infecciosa, pero no produce la enfermedad en sí. Con cada inyección, hubo un aumento dramático en la temperatura corporal y escalofríos. El tamaño del tumor disminuyó gradualmente, y después de cuatro meses de tratamiento intensivo, el tumor era un quinto de su tamaño original. Más tarde ese año, los restos del crecimiento eran apenas perceptibles. 1
El niño no recibió tratamiento adicional contra el cáncer y se mantuvo en buen estado de salud hasta que murió de un ataque al corazón 26 años después. Durante los siguientes 40 años, como jefe del Servicio de Tumores Óseos en el Hospital Memorial de Nueva York, el Dr. Coley inyectó bacterias o productos bacterianos a más de 1000 pacientes con cáncer. Al final de su carrera, el Dr. Coley había escrito más de 150 artículos sobre el tema. 2, 3, 4
El Dr. Coley usó principalmente sus toxinas bacterianas en pacientes con sarcomas óseos y de tejidos blandos inoperables. Sin embargo, al contrario de lo que han sugerido otros, la Toxina de Coley fue utilizada ampliamente y con éxito por otros contemporáneos no solo para sarcomas sino también para carcinomas, linfomas, melanomas y mielomas. Una característica sorprendente de su régimen de inmunoterapia fue que incluso cuando se aplicaba a pacientes en sus etapas finales de la enfermedad, se obtenían algunas recuperaciones notables, y los pacientes a menudo sobrevivían a su pronóstico previsto.
A menudo se escribe y se cree que la toxina de Coley fue más efectiva contra los sarcomas que los carcinomas. Esto se debe a que el Dr. Coley trató principalmente los sarcomas debido a su especialidad, y en parte porque el Dr. Coley inicialmente tuvo menos éxito en el tratamiento de carcinomas en sus primeros experimentos con cultivos de estreptococos . El Dr. Coley, sin embargo, más tarde cambió sus puntos de vista a medida que se acumulaban sus éxitos con los carcinomas, y los que le habían informado otros.
A partir de 1899, Parke Davis and Company había comenzado a preparar las toxinas de Coley, por lo que estaban disponibles para todos los médicos. Debido a su tratamiento ampliamente utilizado, así como al hecho de que estaba publicando su trabajo, Coley era muy público. Al principio de su carrera, recibió pequeñas donaciones de la familia Rockefeller para ayudar con su investigación, y en 1902 organizó una gran donación de la familia Huntington que lo apoyó a él y a otros investigadores del cáncer. Esta donación fue la primera en los Estados Unidos designada específicamente para estudiar el cáncer. 5 5
A pesar de sus resultados positivos reportados, la Toxina de Coley fue objeto de muchas críticas porque muchos médicos no creían que fuera posible. El pensamiento médico de ese período dio muy poco crédito a la capacidad del cuerpo humano para curarse a sí mismo o provocar una remisión espontánea. En cambio, los médicos creían que la intervención externa era necesaria para que ocurriera la curación. Este dogma ha persistido en los círculos médicos, particularmente en oncología. Muchos oncólogos aún no han adoptado medidas inmunológicas en el tratamiento del cáncer, basándose únicamente en la quimioterapia citotóxica y la radioterapia.
Mucha evidencia continúa demostrando que las inmunoterapias, particularmente la terapia para la fiebre y el tratamiento de la hipertermia , pueden estimular la inmunidad y destruir los tumores. Muchos médicos ahora entienden que el aumento de la temperatura corporal no solo moviliza el sistema inmune del cuerpo, luchando así contra la infección, sino que también permite que la inmunidad celular ataque el tumor al mismo tiempo.
La investigación de Coley tenía un defecto importante y condenatorio: no podía explicar por qué funcionaban sus toxinas.
Hasta el día de su muerte, Coley mantenía tenazmente la creencia de que los microorganismos causaban cáncer, una teoría rechazada por el establecimiento médico, y que su toxina de alguna manera mató a esos organismos que causan cáncer en el cuerpo.
Ya en 1894, el Journal of the American Medical Association (JAMA) emitió una severa crítica al uso de estas toxinas:
Ya no hay muchas dudas sobre el fracaso total de las inyecciones de toxina, como una cura para el sarcomata y los crecimientos malignos. Durante los últimos seis meses, el supuesto remedio ha sido probado fielmente por muchos cirujanos, pero hasta ahora no se ha reportado un solo caso de recuperación bien autenticado.
A pesar de la afirmación de JAMA, sin embargo, algunos médicos tuvieron éxito con la toxina de Coley. Las controversias adicionales que rodean el trabajo del Dr. Coley reflejan el campo de la oncología que lucha por estabilizar su comprensión de cómo tratar el cáncer. Por ejemplo, James Ewing, quizás el patólogo del cáncer más famoso del país, fue uno de los principales opositores al trabajo del Dr. Coley. Esto fue un problema para Coley porque Ewing fue Director Médico del Memorial Hospital, y durante muchos años, el jefe del Dr. Coley. Sus memorandos entre sí reflejan una constante animosidad interpersonal. Ewing se había convertido en un fanático defensor de la radioterapia para el tratamiento de todos los tumores óseos y rechazó cualquier otra teoría para el tratamiento del cáncer.
Ewing se negó a dar permiso al Dr. Coley para usar sus toxinas bacterianas en el Memorial Hospital. Esto fue irónico, porque Coley tenía más experiencia que cualquier otro cirujano en el país en el tratamiento del sarcoma de células azules pequeño y redondo que todavía lleva el nombre de Ewing.
De 1925 a 1933, Coley se desempeñó como cirujano jefe del Hospital de Cirugía Especial en la ciudad de Nueva York. Finalmente, en 1934, el Journal of the American Medical Association reconoció que la toxina de Coley podría ser valiosa:
Parece que, sin duda, las toxinas combinadas de erisipela y prodigiosus a veces pueden desempeñar un papel importante en la prevención o el retraso de la recurrencia o metástasis malignas; ocasionalmente pueden ser curativos en neoplasmas irremediablemente inoperables ... El Consejo, por estas razones, retuvo Erysipelas y Prodigiosus Toxins-Coley en Remedios nuevos y no oficiales, con el fin de facilitar más estudios con el producto.
En 1935, Coley fue incluido como miembro honorario en el Royal College of Surgeons of England, convirtiéndose en el quinto estadounidense en recibir ese honor.
El Dr. William Coley murió el 16 de abril de 1936, a la edad de 74 años, en el Hospital de Ruptura y Tullidos (ahora llamado Hospital de Cirugía Especial) en la ciudad de Nueva York. Le sobrevivieron su esposa y sus dos hijos, quienes trabajaron incansablemente después de su muerte para preservar su legado en el campo de la investigación del cáncer.
Las toxinas de Coley después de su muerte
Las toxinas de Coley se usaron ampliamente durante los siguientes 30 años y en la primera mitad del siglo XX; Varias compañías farmacéuticas estadounidenses fabricaron diferentes fórmulas de toxinas de Coley.
Estas formulaciones se usaron para tratar pacientes con una variedad de cánceres hasta principios de la década de 1950, cuando otras formas de tratamiento del cáncer se usaron más ampliamente, como la radioterapia.
Desafortunadamente, el escepticismo y las críticas, junto con el desarrollo de la radioterapia y la quimioterapia, hicieron que la toxina de Coley desapareciera gradualmente del uso en los EE. UU. En 1952, la compañía Park Davis ya no producía toxina de Coley. 6 6
En 1962, la FDA se negó a reconocer la toxina de Coley como una droga comprobada y creó regulaciones estrictas que la hicieron ilegal. La FDA consideró que el tratamiento era la introducción de un "nuevo medicamento", a pesar de que había existido durante más de 50 años.
Tras la muerte del Dr. Coley en 1936, su hija Helen Coley Nauts comenzó a trabajar en su biografía. En 1939, se encontró con más de 15,000 documentos de su padre en un granero en su propiedad de Connecticut. Pasó años analizando los datos, concluyendo que su padre tenía una tasa muy alta de éxito en el tratamiento de ciertos tumores. De hecho, muchos resultados fueron mejores que los tratamientos actuales de esa época. Aunque Nauts no tenía capacitación médica formal, publicó más de 18 monografías e identificó a más de 500 pacientes que fueron tratados con éxito con la toxina de su padre.
Aunque figuras poderosas en el campo de la oncología desestimaron sus esfuerzos, citando su falta de credenciales médicas, Helen Coley Nauts no se desanimó por su entusiasmo y defensa de las técnicas de su padre. El 29 de enero de 1953, Helen Coley Nauts y Oliver R. Grace Sr., con una pequeña donación, fundaron el Cancer Research Institute (CRI) , para honrar a su padre y avanzar en el campo de la investigación en inmunoterapia.
Su legado es una organización que ha construido todo un campo de investigación del cáncer, el campo de la inmunología tumoral, que hoy produce inmunoterapias que extienden y salvan vidas de pacientes con cáncer.
Uno de los mayores obstáculos para la aceptación del trabajo del Dr. Coley fue la American Cancer Society. De 1965 a 1975, pusieron el tratamiento del Dr. Coley en su lista negra "Métodos no comprobados para el manejo del cáncer". Fue solo a través del trabajo decidido de Helen Coley Nauts y Lloyd J. Old, del Sloan Kettering Institute, que las toxinas de Coley fueron eliminadas de la lista negra. Esto permitió un mayor desarrollo de la inmunoterapia contra el cáncer sin verse afectada por el cargo de "charlatanería".
Que la inmunoterapia ahora es un campo próspero de tratamiento contra el cáncer tiene mucho que ver con la pasión, el compromiso y la erudición de Helen Coley Nauts.
Helen Coley Nauts (1907-2001)
En 1998, el premio Nobel Bruce Buetler, MD, y sus colegas en el Instituto Scripps en La Jolla, CA, demostraron que las toxinas bacterianas como lipopolisacáridos pueden activar las células del sistema inmunitario, receptores tipo toll. Estos a su vez son efectivos para matar células cancerosas y tumores. Estos hallazgos confirmaron aún más las teorías del Dr. Coley dándole el reconocimiento que merecía.
El legado de Coley continúa a través de la financiación de la investigación de inmunoterapia por parte del Instituto de Investigación del Cáncer, y muchas de las más de 25 inmunoterapias contra el cáncer en el mercado han sido desarrolladas por investigadores (algunos de los cuales fueron becarios postdoctorales en CRI) que recibieron dinero inicial de Helen Coley Instituto de Investigación del Cáncer de Nauts.
En los últimos años, ha habido una investigación en curso en los EE. UU. Que utiliza ciertas bacterias para estimular la inmunidad y atacar los tumores. En 2015, los científicos modificaron o atenuaron una cepa de salmonella ( Salmonella enterica serovar Typhimurium ) para atacar tumores en ratones. Se ha demostrado que estas bacterias no solo colonizan tumores sólidos, sino que también exhiben un efecto antitumoral intrínseco. Según estos científicos, estas bacterias también pueden servir como vectores dirigidos a tumores para moléculas terapéuticas. Sin embargo, las cepas patógenas de Salmonella Typhimurium utilizadas para la terapia tumoral deben atenuarse para una aplicación segura. 7 Después de esta investigación de terapia bacteriana antitumoral en 2017, Zheng et al. diseñó una cepa debilitada de Salmonella Typhimurium para producir la proteína flagellina B de otra bacteria, Vibrio vulnificus . Las bacterias modificadas indujeron una respuesta inmune antitumoral eficaz, tratando con éxito tumores en varios modelos diferentes de ratones sin evidencia de toxicidad. 8
Otro estudio de 2017 publicado en Science por un equipo de investigación de Johns Hopkins analizó Clostridium novyi , un pariente del microbio responsable del botulismo. Debido a que C. noyvi causa infecciones, el equipo eliminó sus genes productores de toxinas para hacerlo más seguro. La nueva cepa de bacterias se llama C. noyvi-NT (NT significa no tóxico). Para comenzar a probar sus hipótesis, los investigadores inyectaron esporas bacterianas directamente en tumores de ratas con cáncer cerebral. Observaron una respuesta antitumoral que mejoró las tasas de supervivencia de los animales. Luego inyectaron las esporas bacterianas modificadas en los tumores de 16 perros y observaron las respuestas. En seis perros, se redujeron los tamaños de los tumores; En tres perros, el cáncer desapareció por completo. Los investigadores concluyeron: "Juntos, estos resultados muestran que C. novyi-NT puede erradicar con precisión los tejidos neoplásicos y sugieren que se justifican ensayos clínicos adicionales de este agente en pacientes seleccionados". 9 9
Coley informó que la toxina o “vacuna” de Coley era más efectiva cuando se administraba diariamente, cuando se inducía repetidamente fiebre y cuando el tratamiento continuaba (a intervalos menos frecuentes) más allá de la regresión clínica para prevenir la recurrencia. Se ha encontrado que los tumores sólidos a menudo muestran un alto grado de infiltración de leucocitos. Incluso se ha demostrado que las micrometastasas tienen un alto contenido de leucocitos infiltrantes. Estos leucocitos infiltrantes de tumores (TIL) consisten en poblaciones heterogéneas de células, que incluyen proporciones variables de neutrófilos, macrófagos, células T y B, y células asesinas naturales. A medida que los tumores se expanden, se liberan citocinas, lo que indica una creciente necesidad de oxígeno y nutrientes.
Se ha propuesto que los leucocitos, que también participan en la reparación de tejidos, se sienten atraídos por las lesiones malignas en crecimiento a través de la liberación de estas moléculas de señalización o quimiocinas, y asumen sus actividades reparadoras normales, como expandir la red vascular y estimular el crecimiento del tejido. 10
La evidencia reciente respalda la teoría de que los tumores crecen con la ayuda, en lugar del antagonismo, del sistema inmune. Entonces, la administración de las toxinas de Coley está diseñada para reactivar las actividades defensivas de estos TIL. La estimulación activa de TIL por la vacuna Coley ha sido sugerida por la observación frecuente de inflamación de lesiones malignas poco después de la inyección de Coley Fluid.
En los últimos años, el uso de bacterias genéticamente modificadas para la destrucción selectiva de tumores y la terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a genes bacterianos han mostrado un potencial prometedor. Los estudios han sido numerosos y en curso. 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21
Mecanismo de acción
MBVax Bioscience, una compañía canadiense de biotecnología, produce Coley Fluid para investigación y estudio clínico. Una compañía privada de biotecnología, Coley Pharmaceutical Group, ha realizado ensayos clínicos utilizando secuencias genéticas que pueden haber contribuido a la eficacia de la toxina de Coley, y fue adquirida por Pfizer en enero de 2008.
Además, la Clínica Waisbren en Wisconsin informa que han usado la toxina de Coley para tratar pacientes desde 1972. Los fabricantes de medicamentos, incluidos Pfizer y Sanofi-Aventis, están interesados en las versiones modernas de las toxinas de Coley. Pfizer ha adquirido el Grupo Farmacéutico Coley, establecido en 1997.
Las toxinas de Coley generalmente no están disponibles en los Estados Unidos. Hoy en día, la terapia contra la fiebre inducida por bacterias y las inyecciones intertumorales de bacterias atenuadas en el tratamiento del cáncer siguen siendo ilegales en los EE. UU., Pero estas terapias continúan siendo investigadas y utilizadas clínicamente para tratar a pacientes con cáncer en muchos otros países, como Alemania, Suiza, China, Japón (Clínicas Saisei Mirai), México, América Central y otros.
Disponibilidad
El papel de las bacterias como agente anticancerígeno se reconoció hace casi 100 años cuando los médicos alemanes W. Busch y F. Fehleisen observaron por separado que ciertos tipos de cáncer retrocedieron después de infecciones accidentales por erisipela (Streptococcus pyogenes) que ocurrieron mientras los pacientes estaban hospitalizados. Independientemente, el Dr. Coley pasó su vida investigando e implementando esta terapia.
El Dr. William Coley era un hombre antes de su tiempo, y se encontró con severas críticas. En retrospectiva, sin embargo, sus intuiciones eran correctas. El uso de la terapia de inducción de fiebre para estimular el sistema inmunitario es eficaz en el tratamiento del cáncer. El Dr. Coley era un modelo del clínico-científico; Sus teorías estaban firmemente basadas en lo que observaba en la práctica.
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Referencias
William Coley and Coley’s Toxins
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