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En los últimos años, se ha prestado cada vez más atención a la presencia de metales tóxicos en el medio ambiente, y al vínculo entre metales tóxicos y cáncer, neurotoxicidad, inmunotoxicidad, cardiotoxicidad, toxicidad para la reproducción, teratogénesis y genotoxicidad. Los mecanismos de toxicidad incluyen la inhibición de la actividad enzimática y la síntesis de proteínas, alteraciones en la función del ácido nucleico y cambios en la permeabilidad de la membrana celular.
Los metales existen en varios estados de valencia y forman una variedad de compuestos orgánicos e inorgánicos. Si bien muchos son esenciales para los sistemas vivos (y cumplen una variedad de funciones celulares, fisiológicas y estructurales), otros son tóxicos, incluso a niveles muy bajos. Su acumulación en el medio ambiente es preocupante porque no son biodegradables.
Todos los metales pueden causar enfermedades por exceso. Los efectos tóxicos dependen de la cantidad ingerida, la tasa de entrada, la distribución del tejido, la concentración alcanzada y la tasa de excreción.
La toxicidad aguda por metales debido a la exposición ocupacional / industrial puede diagnosticarse fácilmente mediante el historial del paciente, síntomas evidentes y ciertas pruebas toxicológicas. Sin embargo, los efectos más sutiles de las exposiciones crónicas de bajo nivel se asocian con síntomas bastante indescriptibles, y las expresiones manifiestas de aberraciones fisiológicas a menudo no se perciben hasta más adelante en la vida; esto es particularmente cierto para los efectos neurotóxicos asociados con los metales reactivos con sulfhidrilo. como arsénico (As) , cadmio (Cd) , plomo (Pb) , mercurio (Hg) y paladio (Pd) .
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Los metales tóxicos no son solo un problema moderno; los humanos han logrado envenenarse a lo largo de la historia. El uso del plomo se remonta al año 2000 aC; el arsénico se usó para decorar tumbas egipcias; e historiadores sostienen que la caída del Imperio Romano se aceleró por envenenamiento crónico con plomo (las clases dominantes bebieron agua de las tuberías de plomo y vino de las copas de plomo / aleación).
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El manuscrito completo del Dr. Odell sobre metales tóxicos y su desintoxicación.
En general, los metales producen su toxicidad biológica formando complejos o "ligandos" con compuestos orgánicos. Estas moléculas biológicas modificadas pierden su capacidad de funcionar correctamente; las células afectadas funcionan mal o mueren. Los grupos más comunes involucrados en la formación de ligandos son oxígeno, azufre y nitrógeno. Cuando los metales se unen a estos grupos, afectan la estructura de la proteína o hacen que los sistemas enzimáticos importantes estén inactivos. Los pacientes con un trastorno del metabolismo del metal pueden estar especialmente en riesgo, ya que tienden a acumular, en lugar de eliminar, estas toxinas.
Los metales tóxicos atan la cisteína en nuestros alimentos y, cuando los tioles endógenos protectores (metalotionina y glutatión) están saturados, atrapan proteínas, péptidos, enzimas, ácido lipoico y otros tioles críticos para el buen funcionamiento de nuestros cuerpos. Esto causa deficiencias nutricionales de aminoácidos críticos, enzimas y minerales necesarios para numerosas funciones metabólicas.
Los metales reactivos con sulfhidrilo (As, Cd, Pb, Hg y Pd) tienen tres propiedades principales que explican mecánicamente cómo provocan la mayoría de sus efectos tóxicos. Primero, son metales de transición que promueven la formación de peróxido de hidrógeno y mejoran la posterior producción de peróxidos lipídicos inducidos por hierro y cobre y el radical hidroxilo altamente reactivo. Los peróxidos lipídicos alteran la estructura de la membrana y son altamente perjudiciales para la función mitocondrial.
Las propiedades prooxidantes de los metales se exacerban por sus efectos inhibitorios sobre los procesos antioxidantes. Hg y Cd tienen altas afinidades por el glutatión (GSH), que es el antioxidante intracelular primario y el agente conjugante. Es importante destacar que un solo átomo de Cd o Hg puede unirse y causar la excreción irreversible de hasta dos tripéptidos GSH. El proceso de conjugación metal-GSH es deseable porque da como resultado la excreción del metal tóxico en la bilis. Sin embargo, puede agotar la célula de GSH y así disminuir la capacidad antioxidante. El agotamiento inducido por plomo de la GSH intracelular y el aumento de los niveles de malondialdehído en el cerebro y el hígado se han demostrado en modelos animales. También se ha demostrado que Hg no solo elimina GSH directamente de la célula, sino que también inhibe las actividades de dos enzimas clave involucradas en el metabolismo de GSH: GSH sintetasa y GSH reductasa. Hg también inhibe las actividades de las enzimas de apagado de radicales libres catalasa, superóxido dismutasa y quizás GSH peroxidasa. La inhibición de la peroxidasa GSH se ha atribuido a la formación de un complejo de mercurio-seleniuro. El selenio es un componente integral de la peroxidasa GSH.
Ciertos "metales de transición" como el níquel , el cadmio , el mercurio y el paladio son cancerígenos para los humanos. Sin embargo, ciertos mecanismos de su actividad cancerígena siguen siendo oscuros. Un posible mecanismo implicaría el daño oxidativo promutagénico mediado por metales en el ADN y las proteínas nucleares. Otro incluiría los efectos adversos sobre la fidelidad de los procesos de replicación y reparación del ADN, así como el trastorno de la expresión génica y la señalización celular, a través de interacciones con metales esenciales y / o la inducción de cambios conformacionales en las biomoléculas.
Como con todos los metales, estos "metales de transición" son dúctiles y maleables, y conducen electricidad y calor. Lo interesante de los metales de transición es que sus electrones de valencia, o los electrones que usan para combinarse con otros elementos, están presentes en más de una capa. Es por eso que a menudo exhiben varios estados de oxidación comunes. Y es esta capacidad única la que les permite inhibir los procesos antioxidantes y, por lo tanto, crear especies tóxicas reactivas al oxígeno (ROTS). En general, los metales de transición promueven la producción excesiva de peróxidos lipídicos y radicales hidroxilo que inhiben las enzimas antioxidantes. Estos también inhiben una gran cantidad de otras familias de enzimas en virtud de su alta afinidad por los grupos sulfhidrilo libres (por ejemplo, creatinina quinasa, Na / K ATPasa). Los metales agotan el glutatión intracelular (GSH) e inhiben las enzimas involucradas en la síntesis y el metabolismo del importante péptido antioxidante y conjugante de metales. Aunque este sitio introduce solo 5 de los 38 metales de transición ( cadmio , cobre , mercurio , níquel y paladio ), hay otros metales de transición potencialmente tóxicos que son dignos de mención: hierro, cobalto, oro, manganeso, cromo y tungsteno.
Los elementos clasificados como "otros metales" son dúctiles y maleables; no son lo mismo que los elementos de transición. Estos elementos, a diferencia de los elementos de transición, no exhiben estados de oxidación variables, y sus electrones de valencia solo están presentes en su capa externa. Todos estos elementos son sólidos, tienen una densidad relativamente alta y son opacos. Tienen números de oxidación de +3, ± 4 y -3. De estos, tenemos enlaces a aluminio y plomo en este sitio; Otros metales potencialmente tóxicos notables en esta categoría son el estaño, el bismuto y el talio.
Interacciones biológicas de metales tóxicos
Eso no es todo ...
Además de promover la peroxidación lipídica, agotar el GSH e inhibir los procesos antioxidantes, los metales reactivos con sulfhidrilo alteran la estructura y función de numerosas proteínas importantes a través de la unión directa a grupos sulfhidrilo libres. Los grupos sulfhidrilo intactos son críticos para las actividades biológicas de prácticamente todas las proteínas, incluida la ATPasa de Na / K. La inhibición inducida por metales de la ATPasa de Na / K puede provocar inflamación y destrucción astrocítica (los astrocitos son las células principales responsables de la regulación homeostática del pH sináptico, Na / K y glutamato, y el secuestro de metales en el SNC). Estudios recientes ilustran claramente cuán destructiva puede ser la interacción entre Hg y grupos sulfhidrilo. Hg inhibe la polimerización de la tubulina, provoca la despolimerización de los microtúbulos existentes y, en estudios con animales, produce lesiones cerebrales que se parecen mucho a las encontradas en pacientes con Alzheimer.
los metales reactivos con sulfhidrilo
El cuerpo realiza cambios adaptativos importantes en respuesta a la exposición a metales reactivos con sulfhidrilo. Los estudios en ratas ilustran la importancia del metabolismo del glutatión (GSH) en presencia de exposición a Hg. La exposición a corto y largo plazo al metilmercurio (MeHg) en el agua potable dio como resultado una regulación de dos a tres veces mayor del ARNm que codifica la g-glutamilcisteína sintetasa, que es la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de GSH. Concomitantemente, hubo una magnitud similar de aumento en los niveles de estado estacionario de GSH, y las actividades de GSH reductasa y GSH peroxidasa. Estos datos ilustran una respuesta protectora y adaptativa a la exposición a Hg en células epiteliales renales. Las neuronas no parecen tener esa capacidad de adaptación, lo que puede explicar en parte por qué Hg es relativamente más neurotóxico que nefrotóxico.
Una segunda respuesta adaptativa y protectora a la exposición a metales tóxicos es la inducción de la síntesis de metalotioneína. Las metalotioneínas son un grupo fascinante de proteínas intracelulares de bajo peso molecular que sirven como depósito de almacenamiento de cobre y zinc, y "eliminan" metales reactivos con sulfhidrilo que ingresan a la célula. Las metalotioneínas en todas las especies son ricas en cisteína (~ 30%) y tienen mayores afinidades por los metales de transición mercurio y cadmio que por el zinc. Por lo tanto, a medida que el Hg y el Cd se unen a la metalotioneína y no pueden ingresar a las mitocondrias, se libera zinc. El zinc ionizado libre, que sería tóxico si se dejara acumular, se une a un elemento regulador de metal en la región promotora del gen de metalotioneína y "activa" la síntesis de metalotioneína. Dicha inducción de metalotioneína proporciona una mayor capacidad de unión tanto para metales tóxicos (protectores) como para zinc (funcional). El desplazamiento del zinc en presencia de una carga de metales tóxicos puede explicar en parte por qué los niveles elevados de zinc se ven tan comúnmente en el cabello del cuero cabelludo de pacientes que exhiben niveles significativos de metales tóxicos Hg, Cd, Cu, Pb.
La importancia de la metalotioneína en la protección contra metales tóxicos es evidente. Las líneas celulares de mamíferos con el mayor número de copias del gen de metalotioneína y los niveles más altos de metalotioneína sobrevivieron a la exposición al Cd en medios de cultivo. Los ratones sin MT, diseñados genéticamente para tener genes de metalotioneína inactivados, murieron dentro de los tres días posteriores a la exposición al Cd en el agua potable, mientras que los ratones de control (normales) no mostraron ningún signo de toxicidad por Cd. Las crías de rata expuestas al vapor de Hg en el útero nacieron con niveles más altos de ARNm de metalotioneína y niveles de metalotioneína en los astrocitos. Los niveles de metalotioneína también son inducidos en cultivos de astrocitos primarios por CdCl2 y MeHg. La inducción de metalotioneína en los astrocitos es muy importante para proteger el SNC, ya que las neuronas no pueden regular al alza la síntesis de GSH o metalotioneína en respuesta a la exposición a metales.
Respuestas adaptativas a la toxicidad del metal
Chris Shade, PhD en Desintoxicación Química y de Metales Pesados
Quelación y Desintoxicación
Si bien los metales siguen siendo uno de los tóxicos ambientales más peligrosos conocidos por el hombre, los investigadores dedicados a investigar la toxicidad de los metales han logrado un éxito considerable en el análisis de las evaluaciones de riesgos en humanos, identificando los marcadores de diagnóstico y revelando las vías subyacentes.
La quelación ha sido la terapia principal en el envenenamiento por metales y trastornos relacionados. El término quelato fue utilizado por primera vez por Sir Gilbert T. Morgan y HDK Drew en 1920. Sugirieron el término para los grupos parecidos a un calibrador que funcionan como dos unidades de asociación y se unen a un átomo central para producir anillos heterocíclicos. La palabra griega quelato significa "garra" y el proceso de formación del anillo se denominó quelación. En terminología molecular, cuanto mayor es el número de cierres de anillo a un átomo de metal, más estable es el compuesto. Este fenómeno se llama "efecto quelato" y generalmente se atribuye a un aumento en la cantidad termodinámica llamada entropía que acompaña a la quelación. La estabilidad de un quelato también está relacionada con el número de átomos en el anillo de quelato.
Los agentes quelantes ofrecen una amplia gama de secuestrantes para controlar iones metálicos en sistemas acuosos. Al formar complejos estables solubles en agua con iones metálicos multivalentes, los agentes quelantes evitan la interacción no deseada al bloquear la reactividad normal de los iones metálicos.
Para que estos compuestos tengan relevancia terapéutica, deben
ser soluble en agua;
ser resistente a la biotransformación;
cruzar a través de barreras fisiológicas en compartimientos donde se acumula un ion metálico tóxico (el mesénquima, las células);
formar un complejo estable con el metal que no sea tóxico;
se excreta fácilmente del sitio de deposición y el cuerpo y no se recicla en otro tejido;
exhiben baja afinidad por los metales esenciales (Ca, Zn, Cu, Mn, Mg, Se, Fe).
Los agentes quelantes comúnmente conocidos incluyen ácido etilendiaminotetraacético disódico de calcio (CaNa2EDTA), 2,3-dimercaptopropanol, también conocido como British Anti-Lewisita (BAL), D-penicilamina, meso-2, ácido 3-dimercaptosuccínico (DMSA), 2, 3-dimercaptopropanosulfónico ácido (DMPS), ácidos poliaminocarboxílicos ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA), ácido ciclohexanodiaminotetraacético (CDTA), ácido hidroxicarboxílico sodio catecol 3, 5-disulfonato (Tiron), ditiocarbamatos (DDC), desferrioxamina (DFO) y deferiprona (Lfer).
CaNa2EDTA es probablemente uno de los agentes quelantes más utilizados (conocido principalmente por su aplicación contra el envenenamiento por plomo). CaNa2EDTA se administra por vía intravenosa como infusión de dextrosa o solución salina debido a la mala absorción gástrica.
El quelante oral más comúnmente recetado hoy en día es DMSA (su sigla química), también conocida como Chemet. Este es un medicamento recetado disponible solo en una formulación oral; Está aprobado para su uso en el tratamiento del envenenamiento por plomo en pacientes pediátricos con niveles de plomo en sangre> 45 μg / dL. Aunque generalmente es seguro, DMSA se ha asociado con elevaciones leves en las transaminasas hepáticas y reacciones alérgicas. DMSA también se usa en el tratamiento del envenenamiento por mercurio y arsénico, aunque estas no son indicaciones aprobadas por la FDA.
La mayoría de los agentes quelantes utilizados en la actualidad tienen efectos secundarios, algunos potencialmente graves, causados principalmente por la liberación de metales tóxicos en el torrente sanguíneo y en los riñones. La mayoría de los agentes quelantes "más seguros" (CaNa2EDTA, DMSA) muestran una eficacia parcial en caso de exposición crónica a metales debido a su incapacidad para cruzar barreras fisiológicas. CaNa2EDTA no puede pasar a través de las membranas celulares y, por lo tanto, su uso está restringido para eliminar iones metálicos de sus complejos en el líquido extracelular. De manera similar, el DMSA usado convencionalmente comparte la limitación de la distribución extracelular.
Esta es la razón por la cual la intoxicación crónica (la acumulación lenta de metal dentro de las células) se vuelve difícil de abordar, y por qué la terapia de quelación ha sido desafiante y debatida durante mucho tiempo. Aunque los agentes quelantes conocidos convencionalmente muestran eficacia terapéutica, se necesitan compuestos más específicos y más seguros. Además, complementar la terapia de quelación convencional con minerales y metales esenciales (zinc, selenio, azufre, manganeso) también ha demostrado mejorar los resultados de desintoxicación de metales.
El estrés oxidativo puede considerarse uno de los principales mecanismos contribuyentes en la toxicidad de los metales y, por lo tanto, proporciona una fuerte razón para incluir antioxidantes durante la terapia de quelación. Las terapias combinadas con antioxidantes como el ácido lipoico, la vitamina C, la N-acetil cisteína y el glutatión han demostrado ser muy prometedoras para mejorar las recuperaciones clínicas en modelos animales.
Varios productos botánicos y sustancias naturales (algas, cilantro, arcilla, shilajit, gosipina), también son compuestos efectivos para el soporte o la sustitución de la quelación.
Quelato es la palabra griega para "garra".
Haga clic en los enlaces a continuación para obtener información * sobre los siguientes diez metales comunes y altamente tóxicos: aluminio (Al) , antimonio (Sb) , arsénico (As) , berilio (Be) , cadmio (Cd) , cobre (Cu) , plomo (Pb) , mercurio (Hg) , níquel (Ni) y paladio (Pd) .
* Fuentes específicas de exposición, interacciones bioquímicas, tejidos corporales en los que el metal tiende a depositarse, efectos sobre la salud y agentes de desintoxicación quelantes, complejos y conjugantes comunes.
Diez elementos tóxicos
Haga clic para obtener más información sobre cada elemento individual.
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